Scoperta l'origine degli autoanticorpi che causano una grave malattia autoimmune, il pemfigo

EMBARGO ore 18:00, 4 settembre 2012

Uno studio condotto in stretta collaborazione tra l’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona (affiliato all’Università della Svizzera Italiana - USI) e il Laboratorio di Biologia Molecolare e Cellulare dell’Istituto Dermopatico dell’Immacolata (IDI) di Roma, ha permesso la scoperta delle origini di una grave malattia autoimmune, il pemfigo. La ricerca, appena pubblicata dal Journal of Clinical Investigation, è frutto del lavoro di diversi ricercatori guidati dal Professor Antonio Lanzavecchia e dalla Dottoressa Giovanna Zambruno, con il contributo di colleghi tedeschi, olandesi e giapponesi.

Il pemfigo è una tipica malattia autoimmune mediata da anticorpi diretti non contro agenti esterni, come batteri o virus, ma contro normali costituenti dell’organismo umano, le desmogleine. Gli anticorpi autoreattivi presenti nel sangue dei pazienti affetti da pemfigo raggiungono la pelle e le mucose dove si legano alla desmogleina sulla superficie delle cellule epiteliali  interferendo con l’adesione cellulare e causando la formazione di bolle non solo sulla pelle ma anche nella bocca e in altre mucose, ad esempio il naso, la faringe, l’esofago o i genitali. La malattia è cronica e così grave che, prima della scoperta del cortisone come cura, causava la morte della maggioranza dei pazienti. Anche se le terapie oggi disponibili permettono il controllo della malattia, esse sono spesso dannose, soprattutto quando utilizzate per lunghi periodi. Per individuare delle nuove cure più specifiche e meno dannose per il pemfigo, è importante scoprire come, quando e perché vengono prodotti gli autoanticorpi anti-desmogleina che sono la causa della malattia.    

I ricercatori dell’IRB e dell’IDI hanno isolato diversi anticorpi anti-desmogleine dal sangue dei pazienti con pemfigo ed hanno scoperto che quelli che causano la malattia sono diretti contro una particolare regione delle desmogleine. Inoltre hanno anche scoperto che le desmogleine non sono all’origine degli autoanticorpi, ma che questi sono stati prodotti contro altri antigeni, probabilmente un virus o un batterio, e sono diventati autoreattivi solo in seguito a mutazioni che avvengono nel processo di maturazione degli anticorpi. 

Anche se saranno necessari altri studi per individuare l’agente in grado di innescare la riposta immunitaria che porta allo sviluppo del pemfigo, i risultati ottenuti dai ricercatori dell’IDI e dell’IRB rappresentano un tassello importante per la diagnosi e la terapia di questa grave patologia. Questi risultati dimostrano la necessità per gli istituti che fanno ricerca di base, come l’IRB, di collaborare con centri di ricerca clinica per comprendere la patofisiologia delle malattie attraverso lo studio dei pazienti. La ricerca è stata finanziata in parte dalla Comunità Europea, in parte dal Ministero della Salute italiano e dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica.

Maggiori informazioni

L’applicazione di una metodologia per le malattie infettive rende possibile l’isolamento di anticorpi monoclonali responsabili di una malattia autoimmune
Il Prof. Lanzavecchia e la Dott.ssa Zambruno hanno pensato di applicare a una malattia autoimmune della pelle, il pemfigo, una metodologia messa a punto all’IRB e utilizzata con successo per isolare anticorpi contro agenti infettivi. Utilizzando i linfociti B ottenuti dal sangue di pazienti con pemfigo raccolti all’IDI, la Dott.ssa Giulia Di Lullo dell’IRB è riuscita a isolare gli anticorpi specifici per la desmogleina 3. Utilizzando tecniche di biochimica, biologia cellulare e modelli di malattia, il Dott. Di Zenzo e i ricercatori dell’IDI hanno poi caratterizzato questi anticorpi identificandone alcuni patogenetici, in grado cioè di causare il pemfigo. 

L’origine degli autoanticorpi
Nel  corso della risposta immunitaria gli anticorpi vanno incontro a un processo di maturazione durante il quale subiscono una serie di mutazioni nella sequenza del DNA. Nella sequenza degli anticorpi è quindi scritta la loro storia. Utilizzando moderne tecnologie di biologia molecolare e bioinformatica, il Dott. Davide Corti, con i ricercatori dell’IRB e dell’IDI, è riuscito a simulare un viaggio a ritroso nel tempo ottenendo in laboratorio gli anticorpi prodotti all’inizio dello sviluppo della risposta immune che porta al pemfigo. I ricercatori hanno scoperto che questi anticorpi “originari” non riconoscono la desmogleina e quindi che il riconoscimento della desmogleina è causato da mutazioni degli anticorpi avvenute nel contesto della risposta a un altro antigene, probabilmente estraneo come un virus o un batterio. In altre  parole gli autoanticorpi derivano da mutazioni che compaiono nel codice genetico degli anticorpi durante la loro maturazione. Questa scoperta è importante per comprendere i meccanismi che portano alla produzione di autoanticorpi responsabili delle malattie autoimmuni e individuare quindi delle cure più efficaci e specifiche.

Il bersaglio degli autoanticorpi del pemfigo
Lo studio degli anticorpi patogenetici (cioè in grado di indurre la malattia) ha anche permesso di individuare sulla desmogleina 3 una specifica regione a cui gli anticorpi stessi si legano. Quando i ricercatori dell’IDI hanno utilizzato il sangue di un gran numero di pazienti con pemfigo è stato possibile dimostrare che quasi tutti i pazienti possiedono autoanticorpi circolanti diretti contro questa regione della desmogleina 3. Il risultato ottenuto non è solo importante per comprendere meglio il meccanismo di formazione della bolla nel pemfigo, ma anche per migliorare la diagnosi della malattia e monitorare meglio il suo andamento, ad esempio ricercando la presenza di specifici anticorpi patogenetici.